Durante la pandemia, los médicos utilizan anticuerpos monoclonales transfundidos (anticuerpos producidos en laboratorio) para ayudar a los pacientes a combatir la infección por COVID-19. Ahora los investigadores de UC Davis están intentando crear anticuerpos monoclonales que podrían ayudar a combatir el dolor crónico. El objetivo es desarrollar un analgésico mensual no adictivo que pueda reemplazar a los opioides.
El proyecto está dirigido por Vladimir Yarov-Yarovoi y James Trimmer, profesores del Departamento de Fisiología y Biología de Membranas de la Facultad de Medicina Davis de la Universidad de California. Reunieron un equipo multidisciplinario que incluía a muchos de los mismos investigadores que intentaban convertir el veneno de tarántula en analgésicos.
A principios de este año, Yarov-Yarovoy y Trimmer recibieron una subvención de 1,5 millones de dólares del programa HEAL de los Institutos Nacionales de Salud, que es un intento agresivo de acelerar soluciones científicas para contener la crisis de opioides del país.
Debido al dolor crónico, las personas pueden volverse adictas a los opioides. El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los Centros para el Control de Enfermedades estima que habrá 107,622 muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos en 2021, casi un 15% más que las 93,655 muertes estimadas en 2020.
"Los recientes avances en biología estructural y computacional (el uso de computadoras para comprender y modelar sistemas biológicos) han sentado las bases para la aplicación de nuevos métodos para crear anticuerpos como excelentes candidatos a fármacos para el tratamiento del dolor crónico", dijo Yarov. Yarovoy, el principal intérprete del premio Sai.
"Los anticuerpos monoclonales son el área de más rápido crecimiento de la industria farmacéutica y ofrecen muchas ventajas sobre los fármacos clásicos de molécula pequeña", dijo Trimmer. Los fármacos de molécula pequeña son fármacos que penetran fácilmente en las células. Son ampliamente utilizados en medicina.
A lo largo de los años, el laboratorio de Trimmer ha creado miles de anticuerpos monoclonales diferentes para diversos fines, pero este es el primer intento de crear un anticuerpo diseñado para aliviar el dolor.
Aunque parezca futurista, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. ha aprobado anticuerpos monoclonales para el tratamiento y prevención de la migraña. Los nuevos fármacos actúan sobre una proteína asociada con la migraña llamada péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
El proyecto de UC Davis tiene un objetivo diferente: canales iónicos específicos en las células nerviosas llamados canales de sodio dependientes de voltaje. Estos canales son como "poros" de las células nerviosas.
“Las células nerviosas son responsables de transmitir señales de dolor en el cuerpo. Los canales de iones de sodio activados por potencial en las células nerviosas son transmisores clave del dolor”, explica Yarov-Yarovoy. "Nuestro objetivo es crear anticuerpos que se unan a estos sitios de transmisión específicos a nivel molecular, inhiban su actividad y bloqueen la transmisión de señales de dolor".
Los investigadores se centraron en tres canales de sodio específicos asociados con el dolor: NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9.
Su objetivo es crear anticuerpos que coincidan con estos canales, como una llave que abre una cerradura. Este enfoque dirigido está diseñado para bloquear la transmisión de señales de dolor a través del canal sin interferir con otras señales transmitidas a través de las células nerviosas.
El problema es que la estructura de los tres canales que intentan bloquear es muy compleja.
Para solucionar este problema recurren a los programas Rosetta y AlphaFold. Con Rosetta, los investigadores están desarrollando modelos complejos de proteínas virtuales y analizando qué modelos son los más adecuados para los canales neuronales NaV1.7, NaV1.8 y NaV1.9. Con AlphaFold, los investigadores pueden probar de forma independiente las proteínas desarrolladas por Rosetta.
Una vez que identificaron algunas proteínas prometedoras, crearon anticuerpos que luego podrían probarse en tejido neural creado en el laboratorio. Los ensayos en humanos tardarán años.
Pero los investigadores están entusiasmados con el potencial de este nuevo enfoque. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como el ibuprofeno y el paracetamol, deben tomarse varias veces al día para aliviar el dolor. Los analgésicos opioides suelen tomarse a diario y conllevan un riesgo de adicción.
Sin embargo, los anticuerpos monoclonales pueden circular en la sangre durante más de un mes antes de que el cuerpo finalmente los descomponga. Los investigadores esperaban que los pacientes se autoadministraran el anticuerpo monoclonal analgésico una vez al mes.
"Para los pacientes con dolor crónico, esto es exactamente lo que necesitan", dijo Yarov-Yarovoy. “Experimentan dolor no durante días, sino durante semanas y meses. Se espera que los anticuerpos circulantes puedan proporcionar un alivio del dolor que dure varias semanas”.
Otros miembros del equipo incluyen a Bruno Correia de EPFL, Steven Waxman de Yale, William Schmidt y Heike Wolf de EicOsis, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego López Mateos y Robert Stewart de UC Davis.
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Hora de publicación: 29 de septiembre de 2022